WWW.DIS.KONFLIB.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 
<< HOME
Научная библиотека
CONTACTS

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

Влияние анти-в-клеточной терапии на клинические, иммунологические и морфологические показатели активности у больных системной красной волчанкой

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ТОРГАШИНА

Анна Васильевна

ВЛИЯНИЕ АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

НА КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ

И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ

У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.01.22 – ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Соловьев Сергей Константинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Алекберова Земфира Садуллаевна доктор медицинских наук, профессор Баранов Андрей Анатольевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 18 февраля 2011 года в 12.00 на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан « » _2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся потерей В клеточной толерантности и образованием широкого спектра органонеспецифических аутоантител к ядерным антигенам. Начало СКВ в раннем возрасте (14-24 года), высокая активность заболевания в дебюте относятся к прогностически неблагоприятным факторам [Alarcon G.S.et al., 2006].

До внедрения в практику патогенетической терапии СКВ глюкокортикоидами (ГК) 5-летняя выживаемость больных была крайне низкой и составляла всего 26% [Иванова М.М., 1997]. Использование различных схем иммуносупрессивной терапии с применением программной пульс-терапии высокими дозами циклофосфана (ЦФ), метилпреднизолона (МП) и эфферентных методов способствовало улучшению отдаленного прогноза и увеличению выживаемости, которая к концу 20-го века достигла 80% через 10 лет после установления диагноза [Alarcon G.S.et al., 2001]. Основные проблемы традиционной терапии СКВ – неэффективность схем лечения у части больных и высокая частота осложнений. Применение иммуносупрессивной терапии ассоциируется с повышением риска возникновения тяжелых вирусных и бактериальных инфекций, развитием недостаточности гонад, снижением минеральной плотности костной ткани [Sen D. et al., 2001; Manger K. et al., 2006; McCune W. et al., 2007]. Среди основных причин летальных исходов в первое десятилетие болезни наряду с инфекционными осложнениями до сих пор является плохо контролируемая активность СКВ [Trager J. et al., 2001]. Таким образом, несмотря на улучшение прогноза, смертность больных СКВ остается в 3-5 раз выше, чем в общей популяции [Bongu A. et al., 2002], что и определяет необходимость поиска новых терапевтических подходов при данном заболевании.

В настоящее время выявлено множество нарушений иммунной системы, участвующих в патогенезе СКВ: нарушение функций, регуляции и взаимодействия Т и В клеток, дефекты апоптоза, изменения продукции цитокинов. Большинство достижений и надежд современной фармакотерапии СКВ связано с разработкой генно-инженерных препаратов, оказывающих целенаправленное воздействие на конкретные звенья патогенеза: лимфоциты, через взаимодействие с поверхностными клеточными маркерами (CD20 и CD22), межклеточные взаимодействия (абатасепт), цитокины (анти-ИЛ6, анти-ИФ) или другие молекулы [Monneaux F. et al., 2009].

Не вызывает сомнений необходимость целенаправленного фармакологического воздействия на В-лимфоциты, играющие основную роль в патогенезе СКВ [Grammer A.C. et al., 2003]. Одним из наиболее изученных препаратов, подавляющих пролиферацию В клеток является ритуксимаб (РТМ), представляющий собой химерное антитело к маркеру В лимфоцита СD20. В литературе имеются данные небольших открытых испытаний о достаточно высокой эффективности РТМ при различных проявлениях СКВ, включая ВН и цереброваскулит. Так, P.P. Sfikakis и соавт. представили данные о развитии полной или частичной ремиссии ВН после применения РТМ у больных с неэффективностью индукционной терапии цитостатиками [Sfikakis P.P. et al., 2005], а в работе M. Tokunaga и соавт. продемонстрирован быстрый и стойкий эффект РТМ у больных с наиболее тяжелыми проявлениями поражения ЦНС [Tokunaga M.et al., 2007]. АнтиВ-клеточная терапия оказалась высокоэффективной при развитии тромбоцитопении и анемии, поражении кожи и суставов у больных СКВ [Coca A. et al., 2009]. В отдельных публикациях отмечено влияние терапии РТМ на уровень антител к ДНК и фракции комплемента [Cambridge G. et al., 2008]. Однако, предварительные данные двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не продемонстрировали преимуществ РТМ перед традиционными методами терапии [Favas C.et al., 2009]. Кроме того, в настоящее время нет данных по использованию анти-В-клеточной терапии СКВ в России. Таким образом, ограниченное количество исследований и их противоречивые результаты предопределяют актуальность дальнейшего изучения эффективности и безопасности РТМ, а также показания к его назначению у больных СКВ.



Цель исследования Оценить клиническую эффективность, переносимость и безопасность ритуксимаба у больных СКВ и его влияние на динамику иммунологических и морфологических показателей активности заболевания.

1. Оценить степень влияния терапии ритуксимабом на основные клинические проявления СКВ, скорость достижения и длительность эффекта.

2. Изучить динамику показателей гуморального иммунитета (антител к дсДНК, антиядерных Ro/La антител, комплемента, иммуноглобулинов, криопротеинов) на фоне терапии РТМ.

3. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета (CD3,CD4,CD8,CD19, CD4+CD25+FoxP3) у больных СКВ на фоне терапии РТМ 4. Проанализировать ассоциации между эффективностью терапии РТМ и различными клинико-лабораторными показателями.

5. Оценить частоту и значимость побочных эффектов терапии РТМ у больных СКВ.

Впервые в отечественной ревматологии обобщен собственный опыт применения анти-В-клеточной терапии у больных СКВ. Получены убедительные доказательства эффективности РТМ при развитии ВН с высокой степенью клинической и морфологической активности и резистентностью к терапии ГК и цитостатиками. Впервые представлены данные о высокой эффективности РТМ у больных СКВ с преимущественным поражением кожи, ЦНС и тромбоцитопенией.

Впервые изучено влияние РТМ на различные показатели иммунологической активности СКВ. Выявлено достоверное снижение и стойкая нормализация уровней антител к ДНК, антител к нуклеосомам, нормализация фракций комплемента после проведения курса РТМ.

Впервые проведен анализ переносимости, частоты побочных реакций и осложнений анти-В-клеточной терапии у больных СКВ.

В результате проведенного исследования получены данные, подтверждающие достаточную эффективность и хорошую переносимость терапии РТМ у больных СКВ для индукции ремиссии, особенно в случаях резистентности к цитостатической терапии ЦФ, АЗА и ММФ. В ходе исследования выявлен ряд клинических и лабораторных параметров, предопределяющих неэффективность терапии РТМ, что позволит оптимизировать назначение препарата.

1. Анти-В-клеточная терапия (Ритуксимаб) является высокоэффективным методом лечения больных СКВ с высокой активностью и неэффективностью предшествующей гормональной и цитостатической терапии.

2. Ритуксимаб - высокоэффективный метод лечения больных с волчаночным нефритом - способствует достижению стойкой, частичной и полной ремиссии у большинства больных.

3. Ритуксимаб может быть с успехом использован в комплексной терапии больных СКВ с преимущественным поражением кожи, нервной системы и цитопениями.

4. Ритуксимаб приводит к достоверному, быстрому и стойкому снижению уровня антител к ДНК и нуклеосомам, нормализации фракций комплемента.

5. Анти-В-клеточная терапия хорошо переносится больными СКВ, побочные эффекты в основном регистрируются во время инфузии, быстро купируются и не являются препятствием для продолжения лечения.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ - 4 тезиса и 6 статей в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Основные положения диссертации представлены на заседании ревматологической секции московского терапевтического общества в 2009г., V Съезде ревматологов (2009 г.), на Европейских конгрессах «EULAR 2008» (Париж, Франция, 2008) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания, 2009), «7 European Lupus Meeting» (Амстердам, Нидерланды, 2008).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 7 июля 2010 года.

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 8 отечественных и 190 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 21 таблицей, 50 рисунками и 3 клиническими примерами.

Работа выполнена на базе НИИР РАМН (директор – академик РАМН, профессор, д.м.н. Насонов Е.Л.).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работа выполнена в НИИР РАМН (Лаборатории интенсивных методов терапии). Тематика диссертации одобрена ученым советом.

Терапия РТМ назначалась больным, находившимся на стационарном лечении в клинике НИИР РАМН с 2006 по 2010 год. Решение о назначении анти-В-клеточной терапии конкретным больным принималось на медицинской комиссии НИИР РАМН по назначению генноинженерных биологических препаратов, возглавляемой директором НИИР РАМН, академиком РАМН Насоновым Е.Л.

Всеми больными было подписано информированное согласие. В каждом случае проведение анти-В-клеточной терапии одобрено локальным этическим комитетом.

Основные критерии включения:

1. Достоверный диагноз СКВ согласно критериям Американской Коллегии Ревматологов [Hochberg M.C. et al., 1997].

2. Активность заболевания не менее 2 ст. по классификации В.А.Насоновой [Насонова В.А., 1989] 3. Отсутствие эффекта от применения стандартной терапии ГК и цитостатиками или дебют заболевания, сопровождающийся высокой активностью и развитием тяжелых клинических проявлений.

Основные критерии исключения:

1. Невысокая активность заболевания, соответствующая I степени по классификации Насоновой В.А. Ремиссия СКВ.

2. Интеркуррентная острая бактериальная или вирусная инфекция или обострение хронической инфекции на момент включения в исследование.



Pages:     || 2 | 3 | 4 |
 

Похожие материалы:

«НЕХАЕВА Татьяна Леонидовна ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН НА ОСНОВЕ АУТОЛОГИЧНЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК специальность – 14.01.12 – онкология – 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2014 г. Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательском институте онкологии им. Н.Н. Петрова Министерства здравоохранения ...»

«КАШИНЦЕВ Алексей Ариевич ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО – ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 – онкология 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2014 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургский Государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации ...»

«Воробушкова Вероника Владимировна ФИЗИЧЕСКОЕ И ПСИХОМОТОРНОЕ РАЗВИТИЕ ДЕТЕЙ-ИНВАЛИДОВ, ОБУЧАЮЩИХСЯ В ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ШКОЛЕ, ПРОФИЛАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ ИХ НАРУШЕНИЙ 14.00.09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2008 Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии с курсом здорового ребенка и общего ухода за детьми в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ивановская государственная ...»

«Аксенова Елена Владиславовна СТАНДАРТИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ BCR-ABL, PRAME И WT1 У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ 14.01.21 - гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва, 2011 -2Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ ГНЦ Минздравсоцразвития) Научные руководители: ...»

«Лазарева Ольга Вениаминовна ИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МОНИТОРИНГА И АНАЛИЗА ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ 14.01.21 - Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2011 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, ...»

«ЮХИМЕНКО Жанна Владимировна КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА И ИХ ПРОФИЛАКТИКА У ДЕТЕЙ 5–9 ЛЕТ 14.01.08 – Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2010 Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии с курсом здорового ребенка и общего ухода за детьми Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановская государственная медицинская ...»

«Яцык Галина Александровна Современная лучевая диагностика инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения 14.01.21 – Гематология и переливание крови 14.01.13- Лучевая диагностика и лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва -2010 г. 1 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН Научные руководители: доктор медицинских наук Готман Лев ...»

«Липатова Ирина Степановна АЛЛОИММУНИЗАЦИЯ ГРУППОВЫМИ АНТИГЕНАМИ ЭРИТРОЦИТОВ (ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ) 14. 00. 29 – гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2009 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН, г. Москва, филиале Дзержинская станция переливания крови Государственного учреждения здравоохранения Нижегородская областная станция ...»

«Хамидова Джамиля Магомедрасуловна ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ КАТИОННЫЙ ПРОТЕИН КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА 14.01.03 – болезни уха, горла и носа 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России Научные руководители: ...»

«Гапонова Надежда Ильинична Совершенствование системы оказания скорой медицинской помощи больным с гипертоническими кризами на догоспитальном этапе 14.01.05 – Кардиология (мед. науки) 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение (мед. науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический ...»




 
© 2013 www.dis.konflib.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.