WWW.DIS.KONFLIB.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 
<< HOME
Научная библиотека
CONTACTS

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |

Сравнительная клиническая фармакология современных ингибиторов протонной помпы

-- [ Страница 1 ] --

1

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

СЕРЕБРОВА СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ СОВРЕМЕННЫХ ИНГИБИТОРОВ

ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

14.00.25 – Фармакология, клиническая фармакология

14.00.05 – Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА 2009 2 Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кукес Владимир Григорьевич доктор медицинских наук, профессор Стародубцев Алексей Константинович Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Комаров Федор Иванович Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Гуськова Татьяна Анатольевна Доктор медицинских наук, профессор Орлов Владимир Аркадьевич Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Защита диссертации состоится «_»2009г. в часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.) С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу:

117998, Москва, Нахимовский проспект 49.

Автореферат разослан «»_ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040. д.м.н. Архипов Владимир Владимирович: _

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Большинство современных лекарственных средств обладают нежелательными системными эффектами. Один из возможных физиологических процессов, на который могут влиять попадающие в системный кровоток ксенобиотики, – секреция соляной кислоты слизистой оболочкой желудка [Куртяну Б.Н., Шептулин А.А., 1999; Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2000; Кукес В.Г. с соавт., 2008]. Поэтому при назначении препаратов, применяемых в различных областях медицины, необходимо учитывать их возможное стимулирующее или подавляющее влияние на образование HCl, особенно при наличии у пациента сопутствующей патологии органов пищеварительного тракта. В современных исследованиях динамика концентрации ионов водорода в просвете желудка наиболее достоверно описывается с помощью кривой изменения во времени показателя рН=-lg[H+] [Киреев В.А., 1969]. Предлагаются различные методы анализа этой кривой, но рекомендуемые параметры, как правило, не позволяют проводить сравнительной оценки влияния препаратов с незначительным стимулирующим или подавляющим кислотопродукцию эффектом (на результаты исследований влияют абсорбция ионов водорода на слизистой оболочке, время, необходимое для нейтрализации протонов собственными бикарбонатами, перемещение просветного содержимого с более или менее кислыми значениями рН) [Лея Ю. с совт., 1985; Ильченко А.А., Селезнева Э.Я., 1996; Gardner J.D. et al., 2000]. Таким образом, необходима универсальная методика оценки воздействия препаратов, независимо от фармакологической группы, на динамику желудочного рН.

Роль дуоденогастрального рефлюкса в патогенезе кислотозависимых заболеваний обсуждается давно, так как кроме бикарбонатов поджелудочной железы, частично нейтрализующих последствия нарушения антродуоденального тормоза и декомпенсации ощелачивания в антруме желудка, рефлюксат содержит детергентные для слизистых оболочек панкреатические ферменты, желчные кислоты, лизолецитин, а его воздействие на G-клетки приводит к гиперсекреции соляной кислоты и пепсина [Филимонов P.M., Широкова К.И., 1981; Витебский Я.Д., 1999; Белоусов С.С. с соавт., 2005]. Вероятно влияние дуоденогастрального рефлюкса на фармакокинетику препаратов, биодоступность которых зависит от рН содержимого желудка и тонкой кишки. Нестабильные в кислой среде ингибиторы протонной помпы защищены кишечнорастворимой оболочкой, но высокоамплитудные рефлюксные колебания рН в желудке, характерные для язвенной болезни [Ступин В.А., Силуянов С.В., 1997; Kromer W. et al., 1998; Brunnel A. et al., 1999; Fegely K.A. et al., 2005], моделируют условия, при которых возможно раннее разрушение полимерного покрытия с последующей деградацией препарата при восстановлении исходной концентрации протонов. Поэтому актуально изучение особенностей дуоденогастрального рефлюкса и его влияние на биодоступность блокаторов Н+/К+-АТФазы при язвенной болезни.

Нами получены данные, что абсорбция лансопразола снижается при обострении язвенной болезни, и это приводит к значительному сокращению продолжительности его антисекреторного эффекта в первые сутки приема [Сереброва С.Ю., 2002; Кондратенко С.Н., 2003]. Опубликованные другими авторами сведения по фармакокинетике омепразола, эзомепразола и рабепразола при язвенной болезни относятся к фазе ремиссии заболевания.

Роль серотонинергической системы в регуляции абсорбции препаратов, в т.ч. ингибиторов протонной помпы, не рассматривалась. Необходимость ее изучения актуальна, так как серотонин, 95% которого образуется в желудочно-кишечном тракте, является эндокринным, паракринным и аутокринным агентом, передающим сигнал с хеморецепторов слизистых оболочек, участвующим в нейротрансмиссии и моделирующим эфферентный ответ ЦНС и автономной нервной системы пищеварительного тракта, регулирующим секреторную и моторную активность желудка и кишечника, вероятно, контролирующим активность Р-гликопротеина [Futai M. et al., 2000; Gershon M.D., 2004; Hiraoka H., 2005; Borg J., 2007]. Нервная система регулирует секреторную и моторную функции органов пищеварения, кровоток в слизистой оболочке, метаболические процессы [Балаболкин М.И., 1981; Василенко В.Х., Кочина Е.Н., 1983; Илюхина В.А., 1986; Bielefeldt K., Gebhart G.F., 2004]. Мы предполагаем, что возможно фармакокинетическое взаимодействие ингибиторов протонной помпы и блокаторов 5-НТ3-рецепторов, стимулирующих образование серотонина по механизму положительной обратной связи, участвующих в развитии быстрых активирующих потенциалов в синапсах тонкой кишки, в формировании интестинальных рефлексов и передаче сенсорного сигнала [Gershon M.D., 1991; Galligan J.J., 2002; Tonini M., 2005].



В ряде случаев после дистальной резекции желудка и различных вариантов ваготомии наблюдается восстановление высокой интенсивности различными нервно-рефлекторными и гуморальными механизмами, функционирующими в соответствии с индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ) [Блинков И.Л., 1987; Желябовская С.В., 1999; Сацукевич В.Н., Сацукевич Д.В., 1999; Журавлева М.В., 2000].

Следовательно, возможна послеоперационная компенсаторная инверсия ИТРОКЖ, и ее диагностика необходима для оптимизации терапии.

фармакодинамики и клинической эффективности различных ингибиторов протонной помпы, в том числе с представителями других фармакологических групп, влияющими на кислотопродукцию. Для подобного анализа у больных, страдающих различными вариантами кислотозависимой патологии стандартизация и выбор наиболее универсальных методов диагностики и оценки клинических проявлений заболеваний и качества жизни больных.

Цель исследования: Выявить анатомо-физиологические и нозологические факторы, влияющие на структурно-функциональное состояние слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и клинически значимо изменяющие фармакокинетику и фармакодинамику ингибиторов протонной помпы.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние на желудочную кислотопродукцию пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина у больных с заболеваниями сердечнососудистой и бронхо-легочной систем.

2. Оценить влияние дуоденогастрального рефлюкса на биодоступность гастродуоденальной патологии, и у больных, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

продолжительности основного фармакодинамического эффекта омепразола, эзомепразола и рабепразола у здоровых лиц и у пациентов с неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Изучить концентрации плазменного серотонина у здоровых лиц и у больных с различными кислотозависимыми заболеваниями пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Изучить влияние разового назначения блокатора 5-НТ3-рецепторов гранисетрона на фармакокинетику омепразола у двенадцатиперстной кишки.

5. Уточнить механизм сохранения клинически значимой кислотопродукции у больных после дистальной резекции желудка и ваготомии.

6. Уточнить диагностическую ценность топографической эндоскопической рН-метрии в сравнительной оценке фармакодинамического эффекта основных современных блокаторов кислотопродукции.

7. Провести сравнительное исследование клинической эффективности омепразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола при лечении двенадцатиперстной кишки.

8. Провести сравнительное исследование влияния омепразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола на качество жизни пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

9. Изучить влияние рабепразола на качество жизни пациентов с рефлюксассоциированной бронхиальной астмой.

Научная новизна.

фармакопрепаратов, применяемых в различных областях медицины, на кислотопродукцию в желудке.

фармакокинетики, фармакодинамики и клинической эффективности ингибиторов протонной помпы при лечении различных кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом впервые установлено, что биодоступность этих препаратов в различной степени снижается при обострении и неполной ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, что приводит к уменьшению продолжительности их фармакодинамического эффекта. Нами доказано, что причиной снижения биодоступности являются характерные для данной патологии высокоамплитудные колебания рН в желудке, связанные с особенностями дуоденогастрального рефлюкса, и приводящие к раннему высвобождению деградацией при сохранении высокой интенсивности кислотопродукции.

взаимодействие омепразола с гранисетроном, зависящее от структурнофункционального состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и связанных с ним концентраций плазменного серотонина. Впервые показано, что омепразол повышает концентрацию плазменного серотонина.

кислотопродукции у некоторых больных, перенесших дистальную резекцию желудка или ваготомию, связано с адаптивным изменением (инверсией) индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка.

Впервые для оптимизации топографического контроля основного фармакодинамического эффекта препаратов – блокаторов кислотопродукции использованы результаты эндоскопической рН-метрии с расчетом среднеарифметических значений рН в различных зонах пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

эндоскопических классификаций рефлюкс-эзофагита для объективизации сравнительной оценки клинической эффективности препаратов – блокаторов кислотопродукции при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Практическая значимость.

Доказана диагностическая ценность разработанного универсального алгоритма оценки влияния препаратов различных фармакологических групп на кислотопродукцию в желудке.

Доказан разнонаправленный в отношении желудочной кислотопродукции эффект кардиоселективного и неселективного -адреноблокаторов атенолола и пропранолола, а также бронходилататоров, обладающих различным механизмом действия, сальбутамола и эуфиллина.

Продемонстрировано значение эуфиллинового теста для уточнения функционального или связанного с атрофией слизистой оболочки механизма гипопродукции соляной кислоты в желудке.



Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
 

Похожие материалы:

«ФЕДОРОВ Сергей Павлович ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА РАБЕПРАЗОЛА 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2008 Работа выполнена в Филиале Клиническая фармакология Научного центра биомедицинских технологий РАМН Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор БОГДАНОВ Александр Николаевич Кандидат медицинских наук СЕРЕБРОВА Светлана Юрьевна Официальные ...»

«Забокрицкий Николай Александрович ОБОСНОВАНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ В РАЗРАБОТКЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ИЗУЧЕНИИ НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ПРОБИОТИКОВ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОДУКТОВ 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Челябинск – 2014 Работа выполнена на кафедре фармакологии и клинической фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования ...»

«Покровская Ольга Станиславовна КРОВЕТВОРНАЯ ТКАНЬ И СТРОМАЛЬНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2011 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ...»

«ЛИТВИН ЕВГЕНИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ БИОТРАНСФОРМАЦИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКА НОВОГО ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ГИМАНТАНА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва - 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении “Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В.Закусова” Российской академии медицинских наук (ФГБУ “НИИ фармакологии имени ...»

«ЖАРОВСКИХ Олег Сергеевич ПРОГНОЗ И ПРОФИЛАКТИКА ГНОЙНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА 14.01.17 - хирургия 14.01.15 – травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2013 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Министерства ...»

«Чернышёв Антон Александрович ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ АРИТМИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 14.01.05 – кардиология 14.01.08 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Попов Сергей ...»

«ВОРОНЦОВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА СОНОЭЛАСТОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ УРГЕНТНЫХ СОСТОЯНИЙ В ГИНЕКОЛОГИИ 14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ (директор – д.м.н., профессор В.Ф. Казаков). Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Гажонова Вероника Евгеньевна Официальные оппоненты: - д.м.н., ...»

«Красильникова Богдана Борисовна Первичные лимфатические опухоли орбиты и придаточного аппарата глаза 14.00.29 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологическом научном центре РАМН. Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент Кравченко С.К. доктор медицинских наук, профессор Гришина Е.Е. Официальные оппоненты: доктор ...»




 
© 2013 www.dis.konflib.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.